发热伴血小板减少综合征病毒（Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus， SFTSV）是一种新发的蜱传布尼亚病毒，其引发的发热伴血小板减少综合征（SFTS）病死率高达12%-50%。随着主要传播媒介长角血蜱的扩散、患者数量持续攀升以及人际传播频发，SFTS潜在大流行风险引发关注，被世界卫生组织列入优先研究传染病清单。然而，目前尚无特异性药物或疫苗获批准上市。
2025年11月18日，军事科学院军事医学研究院黎浩研究员、南开大学药物化学生物学全国重点实验室张宏恺教授联合团队在《Cell Reports Medicine》杂志上发表题为《Virus envelope glycoprotein targeting bispecific T cell engager protects mice from lethal severe fever with thrombocytopenia virus infection》的研究，揭示T细胞功能失调与SFTS患者死亡的显著关联，并创新性地设计出一种靶向病毒包膜糖蛋白Gn的双特异性T细胞衔接器（BiTE）。该衔接器可引导T细胞特异性识别并清除SFTSV感染细胞，降低宿主体内病毒载量，为SFTS治疗提供潜在策略。
本研究首先对前期发表的SFTS患者单细胞转录组数据[1]进行了再分析，发现SFTS患者T 细胞数量显著减少，且存在耗竭、功能受损及分化紊乱等异常。研究者建立了独立临床队列，验证了T细胞减少、功能失调与患者死亡的关联，同时发现分泌IFN-γ的T细胞对病毒清除至关重要。在小鼠模型中，研究者也观察到SFTSV感染导致T 细胞耗竭，PD-1拮抗剂等免疫检查点药物具有一定疗效。
研发团队筛选出SFTSV包膜糖蛋白Gn特异性结合抗体[2]，设计出同时靶向病毒Gn和T细胞表面CD3蛋白的BiTE分子。细胞实验显示，BiTE能够招募T细胞特异性杀伤SFTSV感染细胞，显著抑制病毒复制，且该活性依赖于T细胞产生的IFN-γ，与GZMB和穿孔素介导的细胞毒性途径无关。
在CD3人源化C57BL/6J小鼠模型中，BiTE治疗大幅降低体内病毒载量，减轻了组织病理损伤，显著提高了小鼠存活率。治疗后，滤泡辅助性CD4+T、Th1 细胞和效应 CD8+T细胞比例上升，且T 细胞分泌IFN-γ能力增强。细胞通讯分析发现，BiTE增强了CD4+T细胞与脾脏中SFTSV主要靶细胞B细胞的相互作用，改善脾脏滤泡结构损伤。
综上，该研究明确了T细胞功能抑制是SFTSV致死性感染的关键因素，为临床预后评估提供了依据，同时开发出基于T细胞衔接器的SFTS药物候选方案。此外，研究揭示的IFN-γ在BiTE抗SFTSV感染中的核心作用，为其他病毒急性感染的T细胞疗法研发提供了科学参考。
论文链接：
[1]Li H， Li X， Lv S， et al. Single-cell landscape of peripheral immune responses to fatal SFTS. Cell Rep. 2021;37(8):110039. doi:10.1016/j.celrep.2021.110039
[2]Zhang S， Shang H， Han S， et al. Discovery and characterization of potent broadly neutralizing antibodies from human survivors of severe fever with thrombocytopenia syndrome. EBioMedicine. 2025;111:105481. doi:10.1016/j.ebiom.2024.105481
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102458
本期编辑：可爱晨
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